普瑞巴林口服溶液

【药品名称】普瑞巴林

【剂型和规格】口服溶液，20mg/ml，473ml/瓶。

【仿制品规格】口服溶液，20mg/ml，90ml/瓶。

【参比制剂】

【知识产权】

晶型专利、化合物专利2018年已过期，胶囊剂仿制药已上市；

口服液制剂专利：国内没有相关原研制剂专利。

【项目介绍】

普瑞巴林(Pregabalin，商品名：lyrica®)由Pfizer公司生产，2004 年 7 月，欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作，2005年由美国FDA批准上市，用于缓解与治疗神经性疼痛包括糖尿病周围神经病变神经痛(DPN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛相关神经痛以及4岁及以上患者癫痫部分发作的治疗。普瑞巴林是首个被美国FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物，也是目前最畅销的镇痛药。其2018年的销售业绩为50亿美元，是名副其实的“重磅炸弹”。

在美国，普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞公司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。目前，普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国等40多个国家获准用于治疗神经性疼痛。

然而，在美国市场，Lyrica的专利保护截止日期为2018年12月30日，意味着其市场即将面临仿制药的瓜分。

为了延长独占期，辉瑞早前就向美国FDA提交了每日一次的延长释放版Lyrica，用于治疗带状疱疹或糖尿病周围神经病变引起的疼痛。此外，也在致力于儿科独占性权利，将其专利保护期延长6个月。

据了解，早在2018年5月，辉瑞就公布了Lyrica一项第3阶段研究的阳性顶层结果，该研究检查了Lyrica口服溶液作为辅助治疗在1个月至小于4岁的儿童癫痫患者中部分发作性癫痫的用途。结果表明，与安慰剂(主要疗效终点)相比，14mg/kg/天的Lyrica辅助治疗导致癫痫发作频率显著降低。该研究是FDA的一项上市后要求，这一结果加强了Lyrica治疗小儿癫痫患者的疗效和安全性。

【市场情况】

根据中国医药工业信息中心PDB数据库的统计数据，Lyrica销售额从2015年的2.91亿美元，增长到2017年的53.09亿美元，上市以来一直保持着高增长状态。在辉瑞所有的产品中，它的销量仅落后于肺炎球菌疫苗Prevnar 13。

从国内市场来看，当前只有重庆赛维药业一家企业与辉瑞抗衡抢食国内市场，2018年上半年，本土企业仅占了大约25%的市场份额，辉瑞领先优势明显。

【项目优势】

1. 是加巴喷丁镇痛效果的2-4倍。

2. 疗效良好，耐受性良好，无全身副反应。特别是对儿童患者，成为临床应用中新方案，对患者治疗的方便性大大提高了依从性。

3. 国内竞争压力小，可以儿童使用，审评有优先申请的条件，同时适应症广，上市后可以扩宽适应症。

4. 普瑞巴林Lyrica®为辉瑞公司重磅产品，2017年、2018年全球销售额分别为51亿美元、49.7亿美元，在国内销售额分别为1.72亿元、14.2亿元，为全球最畅销镇痛药，市场前景可期。

5. 等原研进口上市后不需要临床试验，直接申报上市。

【作用机理】

普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。

普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物(例如加巴喷丁)的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。

虽然普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构衍生物，但它并不直接与 GABAA，GABAB或苯二氮卓类受体结合，不增加体外培养神经元的GABAA反应，不改变大鼠脑中GABA浓度，对GABA摄取或降解无急性作用。但是研究发现，体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林，GABA转运蛋白密度和功能性GABA转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环加氧酶活性，对多巴胺及5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。

【用法用量】治疗带状疱疹后神经痛：起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日3次。

【原研包装】16盎司白色HDPE瓶，聚乙烯内层。

【原研有效期】24个月